背景介紹

隨著心冠疫情的爆發(fā)，常用藥短缺及供應鏈的問題已引起各國的重視。如何建立完善的供應鏈體系，制造物美價廉的基礎藥物已成為發(fā)達國家迫切需要解決的問題。在這一場變革中，新技術(shù)的應用不可避免。

對發(fā)達國家來說，新技術(shù)的使用可以節(jié)省占地、人員成本，新技術(shù)自動化程度高，過程可控性大，生產(chǎn)效率高，運行費用低，產(chǎn)品質(zhì)量有保障。新技術(shù)的使用使歐美制造業(yè)的回歸成為可能。

微通道連續(xù)流技術(shù)是21世紀一項先進的技術(shù)，經(jīng)過多年的實踐，已廣泛被醫(yī)藥界認可和接受。微通道反應器不但解決反應的安全性，在連續(xù)制造中起著重要的作用。

在治療心冠肺炎的藥物中，羥喹啉以及瑞德西韋的合成，都有報道使用連續(xù)流技術(shù)。對于一些目標產(chǎn)品的合成，比如醫(yī)藥API，微反應技術(shù)不僅能解決其關鍵步驟的合成，有些甚至能在微通道反應器內(nèi)進行連續(xù)流全合成。

微反應連續(xù)流技術(shù)的一大特點是快速工藝開發(fā)，微反應連續(xù)流小試工藝開發(fā)平臺自動化程度高，一天內(nèi)可以輕輕松松完成幾十組實驗，極大地提升工藝開發(fā)的效率。

微反應連續(xù)流技術(shù)的另一特點是工藝轉(zhuǎn)化中沒有放大效應。小試工藝，無需中試，可以直接放大生產(chǎn)?？梢源蟠罂s短時間從而滿足市場的需求。

鹽酸阿米替林

合成簡述：

首先反應使用丁基鋰與原料11在-50℃下進行Wurtz偶聯(lián)反應，反應5秒后使用甲醇淬滅反應得到中間體12的粗品，收率達到79%；

中間體12不經(jīng)過純化直接與n-BuLi進行鋰交換，然后與二氧化碳進行加成，加成結(jié)束后再次注入丁基鋰進行環(huán)化反應。兩步的總停留時間僅30秒，反應溫度為25 ℃，兩步收率達到76%。而在釜式反應中，反應溫度需要-100℃，收率只有56%。

中間體13經(jīng)過分離和純化之后，與原料14進行格氏加成反應，然后再高溫下進行消除反應，得到終產(chǎn)品。分離提純后，得到71%的收率。

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